오프타겟 단백질 결합은 소분자 약물의 주요 부작용 원인이지만, 대부분의 구조 기반 분자 설계 방법은 기존의 잘 알려진 약물의 선택성을 개선하기보다 처음부터 선택적 화합물을 생성하는 데 초점을 맞춰왔다. 연구팀은 기존 화합물의 구조적 정체성과 약물 유사 특성을 유지하면서 알려진 오프타겟 대비 의도된 타겟에 대한 결합 선호도를 높이는 제한적 구조 변형을 찾는 과제인 SpecOpt(특이성 최적화)를 제시했다. ChEMBL 기반 벤치마크를 구축해 각 화합물을 의도된 타겟과 오프타겟에 도킹하고, 잔기 인식 원자-단백질 접촉으로 포즈를 비교한 뒤 이 차등 상호작용 정보를 대규모 언어모델에 제공해 표적화된 구조 변형을 제안하는 에이전트 프레임워크를 개발했다. 915개 화합물 실험에서 이 에이전트는 84.8%의 화합물에서 타겟-오프타겟 결합 격차를 개선해 평균 격차를 -0.72에서 +0.47 kcal/mol로 옮기면서도 원래 화합물과의 평균 타니모토 유사도 0.72를 유지했다. 절제 연구에서는 잔기별 접촉 정보가 핵심 최적화 신호임이 드러났으며, 이를 이진 접촉 지표로 대체하면 29개 절제 화합물 전체에서 개선 효과가 사라졌다.

• •SpecOpt는 처음부터 신규 화합물을 만드는 대신 기존 약물의 선택성을 제한적 구조 변형으로 높이는 새로운 설계 과제다
• •도킹과 잔기 인식 접촉 비교 결과를 LLM에 제공해 표적 구조 변형을 제안하는 에이전트 프레임워크를 개발했다
• •915개 화합물 중 84.8%에서 타겟-오프타겟 결합 격차를 개선하면서 원래 구조와의 유사도(0.72)를 유지했다
• •잔기별 접촉 정보를 이진 지표로 단순화하면 개선 효과가 완전히 사라져, 이 정보가 핵심 신호임을 확인했다